El templo de Santo Domingo cobija una réplica de la Sábana Santa, el sudario que envolvió a Nuestro Señor Jesucristo cuando lo bajaron de la cruz y es, por lo tanto, uno de los más queridos de la provincia.
Allí se cobijan también otras imágenes que acompañan tradicionales celebraciones católicas. Está ubicado en el mismo solar que antes ocuparan los jesuitas, en el señorial bario que antiguamente se llamaba de las Catalinas, en la esquina de Urquiza y 25 de Mayo.
Los padres de la Orden de Predicadores levantaron su primer convento en el Barco I y lo fueron trasladando a medida que cambiaba el emplazamiento de la ciudad. Luego de que Francisco de Aguirre en 1553 la llevara a una nueva ubicación y la llamara Santiago del Estero, los dominicos, que habían comenzado a construir un templo, fueron obligados a marcharse. Volvieron a asentarse en 1587 y en 1593 erigieron otro edificio. Al establecerse definitivamente, levantaron un templo cerca de del año 1615, pero las inundaciones lo arrasaron en 1628. No lo reconstruyeron: oficiaban los cultos en una capilla muy pequeña.
Luego del corrimiento de la ciudad hacia el oeste y cerca de 1670, se le asignó una nueva ubicación entre las actuales calles Jujuy, Salta, Tucumán y La Plata donde vivieron y tuvieron convento y templo hasta que en 1793, debido a que las instalaciones estaban derruidas, se trasladaron al edificio que había sido de los jesuitas expulsados. En el siglo siguiente, edificaron su propias construcciones apoyados por el gobernador Absalón Ibarra, . La bendición del templo, construido por Nicolás Cánepa, fue el 1 de octubre de 1881.
Los trabajos de construcción fueron realizándose en forma parcial. En el siglo XX, en 1952 y 1966 se realizaron importantes obras de reparación y restauración. En 1967 se inauguró y consagró el templo con una bendición conjunta de los obispos Manuel Tato de Santiago y Jorge Gottau de la diócesis de Añatuya, quedando habilitados el Altar Mayor y la Capilla del Amo Jesús.
En 1986 hubo nuevas refacciones. El templo es de un estilo arquitectónico no definido. Tiene 3 naves y una torre campanario. Gradas y una verja con dos portones, uno a cada calle, permiten el acceso al atrio donde hay un busto de Fray Juan Grande, destacada figura de la educación santiagueña del siglo XIX. En las paredes y columnas hay numerosas placas de hechos históricos, reconocimientos a Sacerdotes de la Orden y veneraciones a Santos, especialmente a Santo Domingo de Guzmán (fundador de la orden). Al cruzar la puerta cancel de madera con aberturas laterales se ingresa al edificio. Están enterrados allí los restos mortales del presbítero José Baltasar Olaechea, que estuvo encargado del templo y fue gobernador de la provincia entre 1876 y 1877.
Hay también una cripta subterránea donde descansan los restos de fray Manuel Heredia y fray Antonio Battista. En las naves laterales se conservan imágenes de la Virgen del Valle, Santa Rosa de Lima, Santa Catalina de Siena, Santa Inés, Sagrado Corazón de Jesús, San Roque, Santo Domingo de Guzmán, San Francisco de Asís, Nuestra Señora Rosario de Esteco, San Martín de Porres, la mayoría confeccionadas varios siglos atrás y de una calidad extraordinaria.
Al final de la nave izquierda está la Capilla del Santísimo, en la que cuelga un Cristo tallado y policromado de tamaño natural con una antigüedad de más de 200 años que asombra por su triste y dolorosa expresión, llamado “El Señor de la agonía” que preside las celebraciones del Viernes Santo. Hacia la derecha se ubica la “Capilla Santiagueña” en la que se encuentra una imagen del Cristo Nazareno, conocido entre los santiagueños como “Amo Jesús”, que se venera desde hace cientos de años y tiene coronación pontificia. Como dato de color se debe notar que en este convento funcionó la escuela donada por Manuel Belgrano a la provincia de Santiago del Estero luego de la batalla de Salta. Sin duda, la reliquia más importante y de imponderable valor religioso es la Sábana Santa o Santo Sudario, una de las tres copias que existen en el mundo del paño que cubrió el cuerpo de Cristo luego de la crucifixión.